Caratterizzare le alterazioni molecolari associate alla malattia di Huntington usando cellule staminali.

La malattia di Huntington è una patologia genetica ereditaria di tipo dominante caratterizzata dalla progressiva perdita di neuroni, che porta a movimenti involontari (definiti “corea”) e demenza. Il difetto genetico che causa la malattia di Huntington è l’espansione di una breve sequenza di Dna, la tripletta CAG, nel gene che codifica per una proteina chiamata huntigtina. Nei pazienti tale proteina è presente in una forma mutata ed è associata a numerosi cambiamenti a livello cellulare, quali la presenza di aggregati proteici, una aumentata sensibilità al neurotrasmettitore glutammato o una ridotta funzionalità dei mitocondri, ossia le centrali energetiche delle cellule. Non è chiaro, però, se tutti questi cambiamenti siano effettivamente la causa della malattia o se siano semplicemente conseguenti a un generale stato di stress cellulare. Inoltre, ad oggi non esiste alcun bersaglio terapeutico valido questa malattia. Scopo di questo progetto è l’identificazione di geni coinvolti nello sviluppo della malattia di Huntington avvalendosi di cellule staminali come modello della stessa. Le cellule staminali pluripotenti rappresentano uno strumento ideale per lo studio della patogenesi della malattia di Huntington: non solo possono essere facilmente espanse e manipolate geneticamente in laboratorio, ma hanno anche la capacità di differenziarsi in qualunque tipo cellulare presente nell’adulto, compresi i neuroni. È stato possibile ottenere questo tipo di cellule staminali da pazienti affetti da malattia di Huntington, in cui si riscontrano effettivamente le alterazioni sopra descritte tipiche della malattia. In questo progetto sfrutteremo tecnologie di ultima generazione per “interrogare” il genoma umano alla ricerca di geni che, in combinazione con la proteina huntingtina mutata, promuovono lo stress e la morte cellulare. Questi geni rappresenterebbero nuovi potenziali bersagli terapeutici, ovvero la loro inibizione potrebbe risultare in una riduzione degli effetti tossici associati all’huntingtina mutata. Grazie a neuroni ottenuti a partire da cellule staminali pluripotenti e modelli murini proveremo a caratterizzare il ruolo di questi geni durante lo sviluppo della malattia di Huntington, nella speranza di identificare nuovi bersagli molecolari per il trattamento della malattia.