Contributo dei lipidi e dei loro metaboliti ossidati nella patogenesi della cardiomiopatia aritmogena

La cardiomiopatia aritmogena (ACM) è una malattia genetica caratterizzata da gravi disturbi del ritmo cardiaco e dall'accumulo di grasso nel cuore che possono portare a morte improvvisa e ad insufficienza cardiaca, in particolare nei giovani e negli atleti. Ad oggi, non esistono terapie capaci di prevenire/rallentare la progressione della malattia. La presente proposta di ricerca ha lo scopo di caratterizzare una nuova ipotesi che riguarda i meccanismi di sviluppo dell’ACM al fine di individuare terapie efficaci. Infatti, il difetto genetico da solo spesso non è sufficiente per la manifestazione clinica dell’ACM, suggerendo il coinvolgimento di altri fattori determinanti. Abbiamo osservato che i pazienti con ACM presentano livelli plasmatici di colesterolo LDL e di LDL ossidato significativamente superiori rispetto ai soggetti sani, ipotizzando che LDL e stress ossidativo possano contribuire allo sviluppo di ACM. Utilizzando colture cellulari umane ottenute da pazienti con ACM (cellule stromali ottenute da biopsie cardiache e cardiomiociti ottenuti da cellule staminali adulte), abbiamo scoperto che la somministrazione di LDL ossidato attiva il differenziamento adiposo. Inoltre, abbiamo osservato che alimentando dei topi portatori della mutazione genica ACM con una dieta ricca di LDL, il loro cuore presentava accumuli di grasso. Nell'ambito di questo progetto ci proponiamo di: 1) indagare a fondo i meccanismi di differenziamento delle cellule stromali cardiache ACM in cellule adipose e il contributo relativo della predisposizione genetica e dei co-fattori esterni e sperimentare idonei interventi farmacologici; 2) studiare l'effetto degli stessi co-fattori sui cardiomiociti ACM, ottenuti da cellule staminali adulte indotte (iPSC); 3) determinare l'effetto di una dieta ad alto contenuto di colesterolo e dell’esercizio sulla funzionalità cardiaca dei topi ACM; I dati ottenuti dai tre approcci potranno aprire nuove prospettive per una futura prevenzione/trattamento farmacologico dell’ ACM; già oggi infatti sia l’ipercolesterolemia sia l’elevato stress ossidativo hanno soluzioni farmacologiche efficaci.