Dinamica mitocondriale ed omeostasi del calcio sono fattori determinant per la neurodegenerazione associate a mutazioni di AFG3L2. Dall’ipotesi molecolare al trattamento preclinico

L’atassia spinocerebellare di tipo 28 (SCA28) è una malattia neurodegenerativa causata da mutazioni nel gene AFG3L2. La proteina codificata forma un complesso multimerico (il complesso m-AAA) nella membrana mitocondriale interna con la funzione di controllo-qualità delle proteine. Il modello animale aploinsufficiente per Afg3l2 ricapitola i sintomi dei pazienti SCA28 presentando un declino progressivo delle capacità motorie, causate dalla degenerazione dei neuroni di Purkinje a cellule scure  (PC-DCD) a causa delle anomalie mitocondriali. In questo lavoro, abbiamo definito il meccanismo patogenetico della SCA28 e utilizzato per la prima volta un trattamento farmacologico sul modello pre-clinico della malattia. Utilizzando le colture primarie di PC, abbiamo dimostrato che il mancato tamponamento del picco di Ca2+ indotto da stimoli esterni da parte dei mitocondri aberranti, causa un aumento della concentrazione del Ca2+ citosolico, portando a PC-DCD. Conoscendo il meccanismo patogenetico della SCA28, siamo riusciti a recuperare geneticamente il fenotipo SCA28 attraverso l’incrocio con un mutante ipomorfo del recettore metabotropico mGluR1 e, conseguentemente, la diminuzione del flusso di Ca2+ nelle PCs. Abbiamo ottenuto analoghi promettenti risultati somministrando ceftriazone, un antibiotico cefalosporinico in grado di favorire la riduzione dello stimolo glutammatergico nello spazio sinaptico. Questo trattamento è risultato molto efficace se applicato sia in stadi presintomatici sia in stadi postsintomatici, nel modello preclinico, rappresentando una terapia immediatamente accessibile a pazienti portatori di mutazione nel gene AFG3L2 non ancora sintomatici, ma anche a pazienti in cui la malattia si è già manifestata.