Effetti del Losartan vs. Nebivololo vs. l’associazione dei due farmaci sui livelli di TGFb attivo e sui profili di espressione quantitativa dei geni del pathway del TGFb in 300 pazienti con Sindrome di Marfan e mutazioni del gene FBN1

Si calcola che oltre 12.000 italiani siano affetti da sindrome di Marfan (MFS) (1:5000). Il problema maggiore e' l'aneurisma aortico con rischio di dissecazione e rottura potenzialmente fatali. Non vi sono cure specifiche ma recentemente e' stato dimostrato che il blocco del recettore 1 dell'angiotensina (AT1R) da parte di farmaci disponibili in commercio (sartanici, ARB) ed utilizzati per il trattamento di altre patologie previene il danno della parete aortica alla base di aneurismi e dissecazioni: se confermato nell'uomo, questo effetto protettivo potrebbe cambiare la storia naturale della malattia. Il progetto valutera’ la progressione della dilatazione aortica in 300 pazienti con MFS e mutazioni del gene Fibrillina 1 trattati per 48 mesi con un farmaco ARB, il Losartan (n=100) vs. beta-bloccante (routinariamente usati nella MFS) beta1-selettivo, il Nebivololo (n=100) vs la loro associazione (n=100). La valutazione consistera’ nella misurazione non-invasiva della radice aortica e la sua indicizzazione per superficie corporea ed eta’ . Gli effetti dei farmaci saranno valutati anche a livello dell'attivita' trascrizionale del gene mutato e dei geni attivi nella complessa cascata del TGFb, una molecola attiva nella crescita di piu'organi e tessuti con effetti sulla differenziazione, sopravvivenza e morte cellulare. L'attivita’ del TGFb che e' aumentata nella MFS, e' antagonizzata dagli ARB. Bloccando l'Angiotensina II (che determina aumento del TGFb) con gli ARB i livelli e l'attivita’ del TGFb diminuiscono e il suo effetto pro-fibrotico nonche' quello di danno del collagene viene prevenuto; questo spiegherebbe i benefici dimostrati sperimentalmente con gli ARB. Il chiarimento degli effetti molecolari dei diversi trattamenti sull'attivita’ dei geni chiave del sistema TGFb nella MFS costituisce il maggior obiettivo di questo progetto. I risultati potrebbero spiegare l'effetto dei farmaci e fornire marcatori per il loro monitoraggio.