Effetto delle mutazioni sul gene della PS1 sull’attività della beta secretasi, sulla frammentazione dell’APP e sull’induzione di un fenotipo di AD ad esordio precoce.

La Demenza di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa con inizio insidioso e progressione inesorabile, caratterizzata dal declino delle capacità cognitive e della memoria. Riguarda circa il 50-70% dei casi di demenza senile e per questo motivo si può dire che sia la forma più diffusa. L'AD sporadica (SAD) è la forma più comune di AD e rappresenta il 90% dei casi totali. A differenza dell'AD Familiare (FAD), apparentemente non mostra familiarità. La FAD riguarda circa il 10% dei casi di AD, è caratterizzata da un esordio generalmente precoce e breve durata rispetto alla SAD, ed e dovuta a mutazioni presenti sulle proteine: Amyloid Precursor Protein (APP) sul cromosoma 21, presenilina 1 (PS-1) sul cromosoma 14 e la presenilina 2 (PS-2) sul cromosoma 1. Le lesioni cerebrali distintive dell'AD sono soprattutto rappresentate dalle cosiddette "placche" di amiloide. Esse sono delle formazioni extracellulari formate da peptidi abnormalmente aggregati chiamati beta amiloide (Ab). Recentemente abbiamo identificato i peptidi presenti in questi aggregati sia nei casi sporadici sia in quelli familiari. Abbiamo così scoperto che nelle placche dei casi familiari con esordio particolarmente precoce (intorno ai 40 anni) e patologia grave, sono quasi esclusivamente presenti Ab troncati e modificati. Sino a pochi anni fa poco o nulla si sapeva di questi peptidi particolari e ancora non è stata studiata la loro capacità di aggregazione, di formare le placche e di nuocere ai neuroni. Nel nostro progetto proponiamo di studiare questi peptidi in dettaglio. Vogliamo sapere come si formano, quali sono gli enzimi coinvolti nella loro formazione, se i loro precursori sono tossici e se essi stessi sono neurotossici. Queste informazioni ci permetteranno di studiare nuovi approcci farmacologici in grado di influenzare la formazione di questi peptidi e quantomeno di rallentare lo sviluppo di questa patologia invalidante.