Ruolo della distrofina e delle proteine associate nella patogenesi delle distrofie muscolari

Nelle fibre muscolari la distrofina presiede alla formazione di una impalcatura di proteine, tra le quali i sarcoglicani, che ha la funzione di proteggere la membrana cellulare dalle sollecitazioni prodotte dal lavoro muscolare. Mutazioni del gene della distrofina causano la scomparsa della proteina dal muscolo e impediscono anche la formazione dell'intera impalcatura. Il muscolo non è più in grado di sopportare sollecitazioni e le fibre degenerano dando luogo al grave quadro clinico della distrofia muscolare di Duchenne. In altre distrofie, in cui le mutazioni sono a carico dei sarcoglicani, le sarcoglicanopatie o distrofie dei cingoli, l'impalcatura della distrofina si forma ma il muscolo, pur essendo in grado di resistere alle tensioni meccaniche, va ugualmente incontro a degenerazione. Questo ha suggerito che i sarcoglicani nel muscolo svolgano anche un'altra funzione oltre a quella di protezione dell’integrità della membrana. Il nostro laboratorio ha recentemente scoperto che l’alfa-sarcoglicano è una ectoATPasi, enzima che degrada l’ATP extracellulare. L’ATP, noto soprattutto come sorgente di energia, viene utilizzato anche come messaggero per lo scambio di informazioni tra le cellule. Questa azione viene esercitata mediante il legame a recettori, detti purinergici, posti sulla membrana cellulare, attraverso i quali entra calcio nella cellula. Noi abbiamo riscontrato che nei muscoli distrofici, in cui manca l’alfa sarcoglicano, manca il controllo sui livelli extracellulari di ATP e, in aggiunta, aumenta il numero dei recettori purinergici. Riteniamo, quindi, che un eccessivo ingresso di calcio nella cellula possa essere responsabile dell’attivazione di processi degradativi che portano alla degenerazione delle fibre muscolari. La ricerca che noi ci proponiamo ha lo scopo di studiare la funzione fisiologica dell’alfa-sarcoglicano e dei recettori purinergici e il loro ruolo nelle distrofie muscolari.